Localizada en el sureste de Puebla y el noroeste de Oaxaca, es la región árida con mayor biodiversidad de América del Norte y uno de los sitios con mayor presencia de cactus, flora y fauna como biznagas, víboras, musarañas y ranas. Con poco más de 4,900 km², la Reserva está poblada de los bosques más densos de cactus columnares en el mundo (con 45 de las 70 especies conocidas en el mundo). El mejor sitio para acercarse a esta reserva es el Jardín Botánico Helia Bravo Hollis, ubicado en el mismo bosque pero seccionado con interpretativos del lugar, cabañas para pernoctar y otros servicios. El jardín se ubica en Zapotitlán Salinas, a 30 kilómetros al suroeste de la ciudad de Tehuacán y es el sitio más céntrico en la región para desplazarse a hoteles, museos, templos y zonas arqueológicas de extraordinaria belleza natural y gastronómica.