El Museo resguarda cerca de 10 mil piezas, la mayoría de la colección del poeta y escritor Carlos Pellicer, de diversas culturas mesoamericanas olmeca, maya, mexica, zapoteca, mixteca, totonaca, teotihuacana y tolteca; el segundo más importarte de su tipo.

Está dividido en tres secciones y un mezanine. La primera sala está dedicada al periodo Prehistórico y cómo empezó a poblarse América hace más de 30 mil años. La segunda sección habla de la importancia de los olmecas en tierras tabasqueñas. Por último, la sala Los Mayas de Tabasco: dueños de ríos y selvas explica cómo esta cultura se adueñó de la selva tabasqueña y la intrincada red de comunicaciones formada por los ríos.